Fuente: Medical Micro
Después del brote de COVID-19, se aprobó rápidamente la comercialización de dos vacunas de ARNm, lo que ha atraído más atención hacia el desarrollo de fármacos de ácido nucleico.En los últimos años, una serie de fármacos de ácido nucleico que tienen el potencial de convertirse en fármacos de gran éxito han publicado datos clínicos que abarcan enfermedades cardíacas y metabólicas, enfermedades hepáticas y una variedad de enfermedades raras.Se espera que los fármacos de ácido nucleico se conviertan en los próximos fármacos de molécula pequeña y fármacos de anticuerpos.El tercer tipo más grande de droga.
Categoría de fármacos de ácido nucleico
El ácido nucleico es un compuesto macromolecular biológico formado por la polimerización de muchos nucleótidos, y es una de las sustancias más básicas de la vida.Los fármacos de ácido nucleico son una variedad de oligorribonucleótidos (ARN) u oligodesoxirribonucleótidos (ADN) con diferentes funciones, que pueden actuar directamente sobre los genes diana que causan enfermedades o sobre los mRNA diana para tratar enfermedades a nivel genético.
▲El proceso de síntesis de ADN a ARN a proteína (Fuente de la imagen: bing)
En la actualidad, los principales fármacos de ácido nucleico incluyen ácido nucleico antisentido (ASO), ARN pequeño de interferencia (siARN), microARN (miARN), ARN activador pequeño (saARN), ARN mensajero (ARNm), aptámero y ribozima., Fármacos conjugados de ácido nucleico de anticuerpo (ARC), etc.
Además del ARNm, la investigación y el desarrollo de otros fármacos de ácidos nucleicos también ha recibido más atención en los últimos años.En 2018, se aprobó el primer fármaco de ARNip del mundo (Patisiran) y fue el primer fármaco de ácido nucleico en utilizar el sistema de administración LNP.En los últimos años, también se ha acelerado la velocidad del mercado de fármacos de ácido nucleico.Solo en 2018-2020, hay 4 medicamentos siRNA, se aprobaron tres medicamentos ASO (FDA y EMA).Además, aptámeros, miARN y otros campos también tienen muchos medicamentos en etapa clínica.
Ventajas y desafíos de los fármacos de ácido nucleico
Desde la década de 1980, la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos basados en objetivos se ha expandido gradualmente y se ha descubierto una gran cantidad de nuevos medicamentos;Los fármacos químicos tradicionales de molécula pequeña y los fármacos de anticuerpos ejercen efectos farmacológicos al unirse a proteínas diana.Las proteínas diana pueden ser enzimas, receptores, canales iónicos, etc.
Aunque los fármacos de molécula pequeña tienen las ventajas de una fácil producción, administración oral, mejores propiedades farmacocinéticas y un fácil paso a través de las membranas celulares, su desarrollo se ve afectado por la capacidad farmacológica del objetivo (y si la proteína objetivo tiene la estructura y el tamaño de bolsillo apropiados)., profundidad, polaridad, etc.);según un artículo de Nature2018, solo 3000 de las ~20 000 proteínas codificadas por el genoma humano pueden ser medicamentos, y solo 700 tienen los fármacos correspondientes desarrollados (principalmente en sustancias químicas de moléculas pequeñas).
La mayor ventaja de los fármacos de ácido nucleico es que solo se pueden desarrollar diferentes fármacos cambiando la secuencia de bases del ácido nucleico.En comparación con los medicamentos que funcionan a nivel de proteína tradicional, su proceso de desarrollo es simple, eficiente y biológicamente específico;en comparación con el tratamiento a nivel de ADN genómico, los fármacos de ácido nucleico no tienen riesgo de integración génica y son más flexibles en el momento del tratamiento.El medicamento se puede suspender cuando no se necesita tratamiento.
Los fármacos de ácido nucleico tienen ventajas obvias, como alta especificidad, alta eficiencia y efecto a largo plazo.Sin embargo, con muchas ventajas y un desarrollo acelerado, los fármacos de ácido nucleico también se enfrentan a varios desafíos.
Uno es la modificación del ARN para mejorar la estabilidad de los fármacos de ácido nucleico y reducir la inmunogenicidad.
El segundo es el desarrollo de transportadores para garantizar la estabilidad del ARN durante el proceso de transferencia de ácidos nucleicos y fármacos de ácidos nucleicos para llegar a las células diana/órganos diana;
El tercero es la mejora del sistema de administración de medicamentos.Cómo mejorar el sistema de administración de fármacos para lograr el mismo efecto con dosis bajas.
Modificación química de fármacos de ácido nucleico
Los fármacos exógenos de ácido nucleico deben superar numerosos obstáculos para ingresar al cuerpo y desempeñar un papel.Estos obstáculos también han causado dificultades en el desarrollo de fármacos de ácidos nucleicos.Sin embargo, con el desarrollo de nuevas tecnologías, algunos de los problemas ya se han resuelto mediante modificación química.Y el avance en la tecnología del sistema de administración ha jugado un papel vital en el desarrollo de fármacos de ácido nucleico.
La modificación química puede mejorar la capacidad de los fármacos de ARN para resistir la degradación por endonucleasas y exonucleasas endógenas y aumentar en gran medida la eficacia de los fármacos.Para los fármacos siRNA, la modificación química también puede mejorar la selectividad de sus hebras antisentido para reducir la actividad del ARNi fuera del objetivo y cambiar las propiedades físicas y químicas para mejorar las capacidades de administración.
1. Modificación química del azúcar
En la etapa inicial del desarrollo de fármacos de ácidos nucleicos, muchos compuestos de ácidos nucleicos exhibieron una buena actividad biológica in vitro, pero su actividad in vivo se redujo en gran medida o se perdió por completo.La razón principal es que los ácidos nucleicos no modificados se descomponen fácilmente por enzimas u otras sustancias endógenas en el cuerpo.La modificación química del azúcar incluye principalmente la modificación del hidroxilo de posición 2 (2'OH) del azúcar a metoxi (2'OMe), flúor (F) o (2'MOE).Estas modificaciones pueden aumentar con éxito la actividad y la selectividad, reducir los efectos secundarios y reducir los efectos secundarios.
▲ Modificación química del azúcar (fuente de la imagen: referencia 4)
2. Modificación del esqueleto de ácido fosfórico
La modificación química del esqueleto de fosfato más utilizada es el fosforotioato, es decir, un oxígeno que no forma puente en el esqueleto de fosfato del nucleótido se reemplaza con azufre (modificación PS).La modificación de PS puede resistir la degradación de las nucleasas y mejorar la interacción de los fármacos de ácido nucleico y las proteínas plasmáticas.Capacidad de unión, reduce la tasa de aclaramiento renal y aumenta la vida media.
▲Transformación de fosforotioato (fuente de la imagen: referencia 4)
Aunque PS puede reducir la afinidad de los ácidos nucleicos y los genes diana, la modificación de PS es más hidrofóbica y estable, por lo que sigue siendo una modificación importante para interferir con los ácidos nucleicos pequeños y los ácidos nucleicos antisentido.
3. Modificación del anillo de ribosa de cinco miembros
La modificación del anillo de ribosa de cinco miembros se denomina modificación química de tercera generación, que incluye BNA de ácido nucleico bloqueado con ácido nucleico en puente, PNA de ácido nucleico peptídico, PMO de fosforodiamida morfolino oligonucleótido, estas modificaciones pueden mejorar aún más la resistencia de los fármacos de ácido nucleico a las nucleasas, mejorar la afinidad y la especificidad, etc.
4. Otras modificaciones químicas
En respuesta a las diferentes necesidades de los fármacos de ácidos nucleicos, los investigadores suelen realizar modificaciones y transformaciones en las bases y cadenas de nucleótidos para aumentar la estabilidad de los fármacos de ácidos nucleicos.
Hasta ahora, todos los medicamentos dirigidos al ARN aprobados por la FDA son análogos de ARN modificados químicamente, lo que respalda la utilidad de la modificación química.Los oligonucleótidos monocatenarios para categorías específicas de modificación química difieren solo en la secuencia, pero todos tienen propiedades físicas y químicas similares y, por lo tanto, tienen propiedades farmacocinéticas y biológicas comunes.
Entrega y administración de fármacos de ácido nucleico
Los fármacos de ácido nucleico que se basan únicamente en la modificación química aún se degradan fácilmente y rápidamente en la circulación sanguínea, no son fáciles de acumular en los tejidos objetivo y no son fáciles de penetrar de manera efectiva en la membrana de la célula objetivo para alcanzar el sitio de acción en el citoplasma.Por lo tanto, se necesita el poder del sistema de entrega.
En la actualidad, los vectores de fármacos de ácido nucleico se dividen principalmente en vectores virales y no virales.El primero incluye virus asociados a adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus y retrovirus, etc. Estos incluyen portadores de lípidos, vesículas y similares.Desde la perspectiva de los fármacos comercializados, los vectores virales y los transportadores de lípidos son más maduros en la entrega de fármacos de ARNm, mientras que los fármacos de ácido nucleico pequeño utilizan más transportadores o plataformas tecnológicas como los liposomas o GalNAc.
Hasta la fecha, la mayoría de las terapias con nucleótidos, incluidos casi todos los fármacos de ácido nucleico aprobados, se han administrado localmente, como en los ojos, la médula espinal y el hígado.Los nucleótidos suelen ser polianiones hidrofílicos grandes y esta propiedad significa que no pueden atravesar fácilmente la membrana plasmática.Al mismo tiempo, los fármacos terapéuticos basados en oligonucleótidos normalmente no pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BBB), por lo que la entrega al sistema nervioso central (SNC) es el próximo desafío para los fármacos de ácido nucleico.
Vale la pena señalar que el diseño de secuencias de ácidos nucleicos y la modificación de ácidos nucleicos son actualmente el foco de atención de los investigadores en el campo.Para modificación química, ácido nucleico modificado químicamente, diseño o mejora de secuencias de ácidos nucleicos no naturales, composición de ácidos nucleicos, construcción de vectores, métodos de síntesis de ácidos nucleicos, etc. Los temas técnicos son generalmente temas de solicitud patentables.
Tomemos como ejemplo el nuevo coronavirus.Dado que su ARN es una sustancia que existe en forma natural en la naturaleza, el “ARN del nuevo coronavirus” en sí mismo no puede ser patentado.Sin embargo, si un investigador científico aísla o extrae ARN o fragmentos no conocidos en tecnología del nuevo coronavirus por primera vez y lo aplica (por ejemplo, transformándolo en una vacuna), entonces tanto el ácido nucleico como la vacuna pueden obtener derechos de patente de acuerdo con la ley.Además, las moléculas de ácido nucleico sintetizadas artificialmente en la investigación del nuevo coronavirus, como cebadores, sondas, sgRNA, vectores, etc., son objetos patentables.
Observaciones finales
A diferencia del mecanismo de las drogas químicas de molécula pequeña tradicionales y las drogas de anticuerpos, las drogas de ácido nucleico pueden extender el descubrimiento de drogas al nivel genético antes que las proteínas.Es previsible que con la expansión continua de las indicaciones y la mejora continua de las tecnologías de administración y modificación, los medicamentos de ácido nucleico popularizarán a más pacientes con enfermedades y se convertirán verdaderamente en otra clase de productos explosivos después de los medicamentos químicos de molécula pequeña y los medicamentos de anticuerpos.
Materiales de referencia:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Maestro de Sabiduría.“Análisis de la patentabilidad de fármacos de ácido nucleico”
4. CICC: fármacos de ácido nucleico, ha llegado el momento
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Hora de publicación: 24-sep-2021
