Fuente: WuXi AppTec

En los últimos años, el campo de la terapia de ARN ha mostrado una tendencia explosiva.¡Solo en los últimos 5 años, la FDA ha aprobado 11 terapias de ARN, y este número incluso supera la suma de las terapias de ARN aprobadas anteriormente!En comparación con las terapias tradicionales, la terapia de ARN puede desarrollar rápidamente terapias dirigidas con una mayor tasa de éxito siempre que se conozca la secuencia del gen del objetivo.Por otro lado, la mayoría de las terapias de ARN todavía están disponibles solo para tratar enfermedades raras, y el desarrollo de dichas terapias aún enfrenta múltiples desafíos en términos de durabilidad, seguridad y administración de la terapia.En el artículo de hoy, elEl equipo de contenido de WuXi AppTec revisará el progreso en el campo de la terapia de ARN en el último año y mirará hacia el futuro de este campo emergente con los lectores.

▲ 11 terapias de ARN o vacunas han sido aprobadas por la FDA en los últimos 5 años

De enfermedades raras a enfermedades comunes, florecen más flores

En la nueva epidemia de la corona, la vacuna de ARNm nació de la nada y ha recibido una gran atención por parte de la industria.Después de laavance en el desarrollo de vacunas contra enfermedades infecciosas, otro gran desafío al que se enfrenta la tecnología de ARNm es ampliar el ámbito de aplicación para el tratamiento y la prevención de más enfermedades.
Entre ellos,Las vacunas individualizadas contra el cáncer son un importante campo de aplicación de la tecnología de ARNm., y también hemos visto resultados clínicos positivos de varias vacunas contra el cáncer este año.Apenas este mes, la vacuna individualizada contra el cáncer desarrollada conjuntamente por Moderna y Merck, combinada con el inhibidor de PD-1 Keytruda,redujo el riesgode recurrencia o muerte en pacientes con melanoma en estadio III y IV después de la resección completa del tumor en un 44 % (en comparación con la monoterapia con Keytruda).El comunicado de prensa señaló que esta es la primera vez que una vacuna contra el cáncer de ARNm ha demostrado eficacia en el tratamiento del melanoma en un ensayo clínico aleatorizado, que es un hito en el desarrollo de vacunas contra el cáncer de ARNm.
Además, las vacunas de ARNm también pueden mejorar el efecto terapéutico de la terapia celular.Por ejemplo, un estudio de BioNTech señaló que si a los pacientes se les infunde primero una dosis baja de terapia CAR-T dirigida a CLDN6BNT211, y luego inyectados con una vacuna de ARNm que codifica CLDN6, pueden estimular las células CAR-T in vivo expresando CLDN6 en la superficie de las células presentadoras de antígenos.Amplificación, mejorando así el efecto anticancerígeno.Los resultados preliminares mostraron que 4 de cada 5 pacientes que recibieron la terapia combinada lograron una respuesta parcial, o el 80 %.

Además de la terapia con ARNm, la terapia con oligonucleótidos y la terapia con ARNi también han logrado buenos resultados en la expansión del alcance de las enfermedades.En el tratamiento de la hepatitis B crónica, casi el 30 % de los pacientes no pueden detectar el antígeno de superficie de la hepatitis B ni el ADN del virus de la hepatitis B in vivo después de usar la terapia con oligonucleótidos antisentido.bepirovirsen desarrollado conjuntamente por GSK e Ionisdurante 24 semanas.En algunos pacientes, incluso 24 semanas después de suspender el tratamiento, estos marcadores de hepatitis B seguían siendo indetectables en el organismo.
Coincidentemente, la terapia RNAiVIR-2218 desarrollado conjuntamente por Vir Biotechnology y Alnylam se combinócon interferón α, y en ensayos clínicos de fase 2, alrededor del 30 % de los pacientes con hepatitis B crónica tampoco detectaron el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).Además, estos pacientes desarrollaron anticuerpos contra la proteína de la hepatitis B, mostrando una respuesta positiva del sistema inmunitario.Tomando estos resultados en conjunto, la industria señala que la terapia de ARN puede ser la clave para una cura funcional para la hepatitis B.
Esto podría ser solo el comienzo de la terapia de ARN para enfermedades comunes.Según la cartera de I+D de Alnylam, también está desarrollando terapias de ARNi para el tratamiento de la hipertensión, la enfermedad de Alzheimer y la esteatohepatitis no alcohólica, y vale la pena mirar hacia el futuro.

Rompiendo el cuello de botella de la administración de terapia de ARN

La entrega de la terapia de ARN es uno de los cuellos de botella que limitan su aplicación.Los científicos también están desarrollando una variedad de tecnologías para administrar terapia de ARN específicamente a órganos y tejidos distintos del hígado.
Uno de los posibles métodos es "unir" los ARN terapéuticos con moléculas específicas de tejido.Por ejemplo, Avidity Biosciences anunció recientemente que su plataforma tecnológica puede acoplar anticuerpos monoclonales a oligonucleótidos parase unen eficazmente a los siRNA.enviado al músculo esquelético.El comunicado de prensa señaló que esta es la primera vez que el siRNA puede dirigirse y administrarse con éxito en el tejido muscular humano, lo cual es un gran avance en el campo de la terapia con ARN.

Fuente de la imagen: 123RF

Además de la tecnología de conjugación de anticuerpos, varias empresas que desarrollan nanopartículas lipídicas (LNP) también están “actualizando” dichos transportadores.Por ejemplo, ReCode Terapéuticoutiliza su exclusiva tecnología LNP dirigida selectivamente a órganos (SORT) para administrar una variedad de diferentes tipos de terapia de ARN a los pulmones, el bazo, el hígado y otros órganos.Este año, la compañía anunció la finalización de una ronda de financiamiento Serie B de US$200 millones, con la participación de los departamentos de capital de riesgo de Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi y otras grandes compañías farmacéuticas.Kernal Biologics, que también recibió $25 millones en financiamiento Serie A este año, también está desarrollando LNP que no se acumulan en el hígado, pero que pueden entregar ARNm a células diana como el cerebro o tumores específicos.
Orbital Therapeutics, que debutó este año, también considera la entrega de la terapia de ARN como una dirección de desarrollo clave.Mediante la integración de la tecnología de ARN y los mecanismos de entrega, la compañía espera construir una plataforma de tecnología de ARN única que pueda extender la persistencia y la vida media de las terapias innovadoras de ARN y entregarlas a una variedad de diferentes tipos de células y tejidos.

Un nuevo tipo de terapia de ARN surge en un momento histórico

Hasta el 21 de diciembre de este año, en el campo de la terapia de ARN, se han realizado 31 eventos de financiación de etapa inicial (consulte la metodología al final del artículo para obtener más detalles), en los que han participado 30 empresas de vanguardia (una empresa ha recibido financiación dos veces), con un importe total de financiación de 1740 millones de dólares estadounidenses.El análisis de estas empresas muestra que los inversores son más optimistas acerca de aquellas empresas de vanguardia que se espera que resuelvan muchos desafíos de la terapia de ARN, para aprovechar completamente el potencial de la terapia de ARN y beneficiar a más pacientes.
Y hay empresas prometedoras que desarrollan tipos completamente nuevos de terapias de ARN.A diferencia de los oligonucleótidos tradicionales, RNAi o mRNA, se espera que los nuevos tipos de moléculas de RNA desarrolladas por estas empresas rompan el cuello de botella de las terapias existentes.
El ARN circular es uno de los puntos calientes de la industria.En comparación con el ARNm lineal, la tecnología de ARN circular desarrollada por una empresa de vanguardia llamada Orna Therapeutics puede evitar ser reconocida por el sistema inmunológico innato y las exonucleasas, lo que no solo reduce significativamente la inmunogenicidad, sino que también tiene una mayor estabilidad.Además, en comparación con el ARN lineal, la conformación plegada del ARN circular es más pequeña y se puede cargar más ARN circular con el mismo LNP, lo que mejora la eficiencia de administración de la terapia con ARN.Estas características podrían ayudar a mejorar la potencia y la durabilidad de las terapias de ARN.
Este año, la compañía completó una ronda de financiamiento Serie B de US$221 millones y también alcanzó un objetivo de investigación ycooperación para el desarrollo con Merck de hasta 3.500 millones de dólares EE.UU..Además, Orna también utiliza ARN circular para generar directamente la terapia CAR-T en animales, completando una prueba deconcepto.
Además del ARN circular, los inversores también han favorecido la tecnología de ARNm autoamplificador (samRNA).Esta tecnología se basa en el mecanismo de autoamplificación de los virus de ARN, que pueden inducir la replicación de secuencias de ARNsam en el citoplasma, prolongando la cinética de expresión de las terapias de ARNm y, por lo tanto, reduciendo la frecuencia de administración.En comparación con el ARNm lineal tradicional, el ARNsam puede mantener niveles de expresión de proteínas similares en dosis aproximadamente 10 veces más bajas.Este año, RNAimmune, que se enfoca en el desarrollo de este campo, recibió US$27 millones en financiamiento Serie A.
También vale la pena esperar la tecnología de ARNt.La terapia basada en ARNt puede "ignorar" el codón de parada incorrecto cuando la célula produce la proteína, de modo que se produzca la proteína normal de longitud completa.Debido a que hay muchos menos tipos de codones de parada que enfermedades asociadas, la terapia de ARNt tiene el potencial de desarrollar una terapia única que puede tratar muchas enfermedades.Este año, hC Bioscience, que se enfoca en la terapia de ARNt, ha recaudado un total de US$40 millones en financiamiento Serie A.

Epiloto

Como modelo de tratamiento emergente, la terapia de ARN ha logrado un rápido desarrollo en los últimos años y se han aprobado muchas terapias.A partir de los últimos desarrollos en la industria, se puede ver que las terapias de ARN de vanguardia están ampliando la gama de enfermedades que pueden tratar dichas terapias, superando varios cuellos de botella en la entrega dirigida y desarrollando nuevas moléculas de ARN para superar las limitaciones de las terapias existentes en términos de eficacia y durabilidad.múltiples desafíos.En esta nueva era de la terapia de ARN, estas empresas de vanguardia pueden convertirse en el centro de atención de la industria en los próximos años.

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