En la Conferencia sobre Vacunas y Salud, los expertos pidieron que "todos deberían prestar atención a las vacunas de ARNm, que brindan a los seres humanos un pensamiento ilimitado".Entonces, ¿qué es exactamente una vacuna de ARNm?¿Cómo se descubrió y cuál es su valor de aplicación?¿Podrá resistir el COVID-19 que azota al mundo?¿Ha desarrollado mi país con éxito una vacuna de ARNm?Hoy, aprendamos sobre el pasado y el presente de las vacunas de ARNm.

01
¿Qué es el ARNm en las vacunas de ARNm?

El ARNm (ARN mensajero), es decir, el ARN mensajero, es un tipo de ARN monocatenario que se transcribe a partir de una cadena de ADN como plantilla y transporta información genética que puede guiar la síntesis de proteínas.En términos sencillos, el ARNm replica la información genética de una cadena de ADN de doble cadena en el núcleo y luego abandona el núcleo para producir proteínas en el citoplasma.En el citoplasma, los ribosomas se mueven a lo largo del ARNm, leen su secuencia de bases y la traducen a su aminoácido correspondiente, formando finalmente una proteína (Figura 1).

Figura 1 Proceso de trabajo del ARNm

02
¿Qué es una vacuna de ARNm y qué la hace única?

Las vacunas de ARNm introducen ARNm que codifica antígenos específicos de la enfermedad en el cuerpo y utilizan el mecanismo de síntesis de proteínas de la célula huésped para generar antígenos, lo que desencadena una respuesta inmunitaria.Por lo general, las secuencias de ARNm de antígenos específicos pueden construirse de acuerdo con diferentes enfermedades, empaquetarse y transportarse a las células mediante nuevas partículas de nanotransportadores de lípidos, y luego las secuencias de ARNm de los ribosomas humanos se utilizan para traducir las secuencias de ARNm para producir proteínas de antígenos de enfermedades, que son reconocidas por el sistema autoinmune después de la secreción para generar una respuesta inmune, a fin de lograr el papel de prevención de enfermedades (Figura 2).

Figura 2. Efecto in vivo de la vacuna de ARNm

Entonces, ¿qué tiene de especial este tipo de vacuna de ARNm en comparación con las vacunas tradicionales?Las vacunas de ARNm son las vacunas de tercera generación más avanzadas y se necesita más investigación para mejorar su estabilidad, regular su inmunogenicidad y desarrollar nuevas tecnologías de administración.

La primera generación de vacunas tradicionales incluye principalmente vacunas inactivadas y vacunas vivas atenuadas, que son las más utilizadas.Las vacunas inactivadas se refieren a cultivar primero virus o bacterias y luego inactivarlos con calor o productos químicos (generalmente formalina);Las vacunas vivas atenuadas se refieren a patógenos que mutan y debilitan su toxicidad después de varios tratamientos.pero aún conserva su inmunogenicidad.Inocularlo en el cuerpo no provocará la aparición de enfermedades, pero el patógeno puede crecer y multiplicarse en el cuerpo, desencadenar la respuesta inmunitaria del cuerpo y desempeñar un papel en la obtención de protección a largo plazo o de por vida.

La segunda generación de vacunas nuevas incluye vacunas de subunidades y vacunas de proteínas recombinantes.La vacuna de subunidades es una vacuna de subunidades de vacuna hecha de los principales componentes inmunógenos protectores de bacterias patógenas, es decir, a través de la descomposición química o la proteólisis controlada, se extrae y selecciona la estructura proteica especial de bacterias y virus.Vacunas hechas de fragmentos inmunológicamente activos;Las vacunas de proteínas recombinantes son proteínas recombinantes de antígenos producidas en diferentes sistemas de expresión celular.

La tercera generación de vacunas de vanguardia incluye vacunas de ADN y vacunas de ARNm.Consiste en introducir directamente el fragmento del gen viral (ADN o ARN) que codifica una determinada proteína antigénica en las células somáticas animales (inyección de vacuna en el cuerpo humano), y producir la proteína antigénica a través del sistema de síntesis de proteínas de la célula huésped, induciendo al huésped a producir inmunidad a la respuesta de la proteína antigénica para lograr el propósito de prevención y tratamiento de la enfermedad.La diferencia entre los dos es que el ADN se transcribe primero en ARNm y luego se sintetiza la proteína, mientras que el ARNm se sintetiza directamente.

03
La historia del descubrimiento y el valor de la aplicación de la vacuna de ARNm

Cuando se trata de vacunas de ARNm, tenemos que mencionar a una destacada científica, Kati Kariko, que ha sentado una sólida base de investigación científica para el advenimiento de las vacunas de ARNm.Estaba llena de interés en la investigación del ARNm mientras estudiaba.En sus más de 40 años de carrera de investigación científica, sufrió repetidos contratiempos, no solicitó fondos para investigación científica y no tenía un puesto de investigación científica estable, pero siempre ha insistido en la investigación de ARNm.

kati karito

Hay tres nodos importantes en el advenimiento de las vacunas de ARNm.

En el primer paso, logró producir la molécula de ARNm deseada a través del cultivo celular, pero se encontró con un problema al hacer que el ARNm funcionara en el cuerpo: después de inyectar el ARNm en el ratón, el sistema inmunitario del ratón lo tragaría.Entonces conoció a Weissman.Usaron una molécula en el ARNt llamada pseudouridina para hacer que el ARNm evadiera la respuesta inmune.][2].
En el segundo paso, alrededor de 2000, el Prof. Pieter Cullis estudió los LNP de nanotecnología de lípidos para la administración in vivo de siRNA para aplicaciones de silenciamiento de genes [3][4].Organización Weissman Kariko et al.descubrió que LNP es un transportador adecuado de ARNm in vivo y puede convertirse en una herramienta valiosa para entregar ARNm que codifica proteínas terapéuticas y, posteriormente, se verificó en la prevención del virus del Zika, el VIH y los tumores [5] ][6][7][8].

En el tercer paso, en 2010 y 2013, Moderna y BioNTech obtuvieron sucesivamente licencias de patentes relacionadas con la síntesis de ARNm de la Universidad de Pensilvania para un mayor desarrollo.Katalin también se convirtió en vicepresidente sénior de BioNTech en 2013 para seguir desarrollando vacunas de ARNm.

Hoy en día, las vacunas de ARNm se pueden utilizar en enfermedades infecciosas, tumores y asma.En el caso de la COVID-19 que está causando estragos en todo el mundo, las vacunas de ARNm pueden desempeñar un papel de vanguardia.

04
La perspectiva de aplicación de la vacuna de ARNm en COVID-19

Con la epidemia mundial de COVID-19, los países están trabajando arduamente para desarrollar una vacuna para frenar la epidemia.Como nuevo tipo de vacuna, la vacuna de ARNm ha desempeñado un papel destacado en el advenimiento de la nueva epidemia de la corona.Muchas revistas importantes han informado sobre el papel del ARNm en el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 (Figura 3).

Figura 3 Informe sobre vacunas de ARNm para prevenir nuevos coronavirus (del NCBI)

En primer lugar, muchos científicos han informado sobre la investigación de la vacuna de ARNm (ARNm del SARS-CoV-2) contra el nuevo coronavirus en ratones.Por ejemplo: vacuna de ARNm modificado con nucleósidos encapsulados en nanopartículas lipídicas (ARNm-LNP), una inyección de dosis única induce fuertes respuestas de células T CD4+ T y CD8+ tipo 1, respuestas de células B de memoria y plasma de larga duración, y una respuesta de anticuerpos neutralizantes robusta y sostenida.Esto indica que la vacuna mRNA-LNP es un candidato prometedor contra COVID-19[9][10].

En segundo lugar, algunos científicos compararon los efectos del ARNm del SARS-CoV-2 y las vacunas tradicionales.En comparación con las vacunas de proteínas recombinantes: las vacunas de ARNm son muy superiores a las vacunas de proteínas en la respuesta del centro germinal, la activación de Tfh, la producción de anticuerpos neutralizantes, las células B de memoria específicas y las células plasmáticas de larga vida [11] .

Luego, cuando las candidatas a vacunas de ARNm del SARS-CoV-2 ingresaron a los ensayos clínicos, surgieron preocupaciones sobre la corta duración de la protección de la vacuna.Los científicos han desarrollado una forma encapsulada en lípidos de una vacuna de ARNm modificado con nucleósidos llamada ARNm-RBD.Una sola inyección puede generar fuertes anticuerpos neutralizantes y respuestas celulares, y puede proteger casi por completo a los ratones modelo infectados con 2019-nCoV, con altos niveles de anticuerpos neutralizantes mantenidos durante al menos 6,5 meses.Estos datos sugieren que una sola dosis de mRNA-RBD brinda protección a largo plazo contra el desafío del SARS-CoV-2 [12].
También hay científicos que trabajan para desarrollar nuevas vacunas seguras y eficaces contra la COVID-19, como la vacuna BNT162b.Los macacos protegidos del SARS-CoV-2, protegieron el tracto respiratorio inferior del ARN viral, produjeron anticuerpos muy potentes y no mostraron signos de mejora de la enfermedad.Actualmente se están evaluando dos candidatos en ensayos de fase I, y también se está evaluando en ensayos globales de fase II/III, y la aplicación está a la vuelta de la esquina [13].

05
El estado de la vacuna de ARNm en el mundo

En la actualidad, BioNTech, Moderna y CureVac son conocidos como los tres principales líderes en terapia de ARNm del mundo.Entre ellos, BioNTech y Moderna están a la vanguardia de la investigación y el desarrollo de la nueva vacuna corona.Moderna se ha centrado en la investigación y el desarrollo de medicamentos y vacunas relacionados con el ARNm.La vacuna de prueba COVID-19 fase III mRNA-1273 es el proyecto de más rápido crecimiento de la compañía.BioNTech también es una empresa líder mundial en investigación y desarrollo de medicamentos y vacunas de ARNm, con un total de 19 medicamentos/vacunas de ARNm, 7 de los cuales han entrado en la etapa clínica.CureVac se ha centrado en la investigación y el desarrollo de medicamentos/vacunas de ARNm, y es la primera empresa del mundo en establecer una línea de producción de ARN que cumple con las GMP, centrándose en tumores, enfermedades infecciosas y enfermedades raras.

Productos relacionados:Inhibidor de ARNasa
Palabras clave: vacuna de miARN, aislamiento de ARN, extracción de ARN, inhibidor de ARNasa

Referencias: 1.K Karikó, Buckstein M , Ni H , et al.Supresión del reconocimiento de ARN por receptores tipo Toll: el impacto de la modificación de nucleósidos y el origen evolutivo del ARN[J].Inmunidad, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.La incorporación de pseudouridina en ARNm produce un vector no inmunogénico superior con mayor capacidad de traducción y estabilidad biológica [J].Terapia Molecular, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Avances recientes en las tecnologías de liposomas y sus aplicaciones para el suministro de genes sistémicos [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Tecnología de nanopartículas lipídicas para la traducción clínica de la terapéutica siRNA[J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden y otros.Cinética de expresión de ARNm modificado con nucleósidos administrado en nanopartículas lipídicas a ratones por varias rutas [J].Diario de Liberación Controlada Diario Oficial de la Sociedad de Liberación Controlada, 2015.6.Protección contra el virus del Zika mediante una vacuna única de ARNm modificado con nucleósidos en dosis bajas[J].Naturaleza, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.La administración de ARNm modificado con nucleósidos que codifica un anticuerpo ampliamente neutralizante protege a los ratones humanizados de la exposición al VIH-1 [J].Comunicaciones de la naturaleza, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.Eliminación de tumores grandes en ratones mediante anticuerpos biespecíficos codificados por ARNm[J].Medicina de la Naturaleza, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.Una vacuna de ARNm termoestable contra COVID-19[J].Célula, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.Una sola inmunización con vacunas de ARNm modificadas con nucleósidos provoca fuertes respuestas inmunes celulares y humorales contra el SARS-CoV-2 en ratones - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K , Castao D , Atria DG , et al.Las vacunas de ARNm de SARS-CoV-2 fomentan respuestas potentes del centro germinal específico de antígeno asociadas con la generación de anticuerpos neutralizantes [J].Inmunidad, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Una vacuna de ARNm de dosis única proporciona una protección a largo plazo para ratones transgénicos hACE2 contra el SARS-CoV-2[J].Naturaleza Comunicaciones.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Las vacunas inmunogénicas BNT162b protegen a los macacos rhesus del SARS-CoV-2[J].Naturaleza, 2021:1-10.