Los genes son las unidades genéticas básicas que controlan los rasgos.A excepción de los genes de algunos virus, que están compuestos de ARN, los genes de la mayoría de los organismos están compuestos de ADN..La mayoría de las enfermedades de los organismos son causadas por la interacción entre los genes y el medio ambiente.La terapia génica esencialmente puede curar o aliviar muchas enfermedades.La terapia génica se considera una revolución en el campo de la medicina y la farmacia.Los medicamentos de terapia génica en un sentido amplio incluyen medicamentos de ADN modificados con ADN (como medicamentos de terapia génica in vivo basados ​​en vectores virales, medicamentos de terapia génica in vitro, medicamentos de plásmidos desnudos, etc.) y medicamentos de ARN (como medicamentos de oligonucleótidos antisentido, medicamentos de ARNip y terapia génica de ARNm, etc.);Los medicamentos de terapia génica de sentido estricto incluyen principalmente medicamentos de ADN plasmídico, medicamentos de terapia génica basados ​​en vectores virales, medicamentos de terapia génica basados ​​en vectores bacterianos, sistemas de edición de genes y medicamentos de terapia celular para la modificación genética in vitro.Tras años de tortuoso desarrollo, los fármacos de terapia génica han logrado resultados clínicos alentadores.(Sin contar las vacunas de ADN y las vacunas de ARNm) En la actualidad, 45 medicamentos de terapia génica han sido aprobados para su comercialización en el mundo.Este año se aprobó la comercialización de un total de 9 terapias génicas, incluidas 7 terapias génicas aprobadas para la comercialización por primera vez este año, a saber: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin y Ebvallo (Nota: las otras dos se aprobaron en los Estados Unidos este año. El primer lote de terapias génicas que se comercializará es: ① Zynteglo, que fue aprobado por la FDA para su comercialización en los Estados Unidos en agosto de 2022 , y fue aprobado para su comercialización por la Unión Europea en 2019; .) Con el lanzamiento de más y más productos de terapia génica y el rápido desarrollo de la tecnología de terapia génica, la terapia génica está a punto de marcar el comienzo de un período de rápido desarrollo.

Clasificación de la terapia génica (Fuente de la imagen: Bio-Matrix)

Este artículo enumera 45 terapias génicas (excluidas las vacunas de ADN y las vacunas de ARNm) que han sido aprobadas para su comercialización.

1. Terapia génica in vitro

(1) Strimvelis

Empresa: Desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK).

Time to market: Fue aprobado para su comercialización por la Unión Europea en mayo de 2016.

Indicaciones: Para el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada severa (SCID).

Observaciones: El proceso general de esta terapia consiste en obtener primero las propias células madre hematopoyéticas del paciente, expandirlas y cultivarlas in vitro, luego usar retrovirus para introducir una copia funcional del gen ADA (adenosina desaminasa) en las células madre hematopoyéticas y finalmente inyectar las células madre hematopoyéticas modificadas que se reinfunden nuevamente en el cuerpo.Los resultados clínicos muestran que la tasa de supervivencia a 3 años de los pacientes con ADA-SCID tratados con Strimvelis es del 100 %.

(2) zalmoxis

Empresa: Producido por Italia MolMed Company.

Tiempo de comercialización: Obtuvo la autorización de comercialización condicional de la Unión Europea en 2016.

Indicaciones: Se utiliza para la terapia adyuvante del sistema inmunitario de pacientes después del trasplante de células madre hematopoyéticas.

Observaciones: Zalmoxis es una inmunoterapia de gen suicida de células T alogénica modificada por vectores retrovirales.Este método utiliza vectores retrovirales para modificar genéticamente las células T alogénicas, de modo que las células T modificadas genéticamente expresen los genes suicidas 1NGFR y HSV-TK Mut2, lo que permite que las personas usen medicamentos de ganciclovir (ganciclovir) en cualquier momento para matar las células T que causan reacciones inmunitarias adversas, prevenir un posible deterioro adicional de la EICH y proporcionar una reconstrucción posoperatoria de la función inmunitaria para pacientes con HSCT haploidénticos Escort.

(3) Invossa-K

Empresa: Desarrollado por TissueGene (KolonTissueGene).

Tiempo de comercialización: Aprobado para cotizar en Corea del Sur en julio de 2017.

Indicaciones: Para el tratamiento de la artritis degenerativa de rodilla.

Observaciones: Invossa-K es una terapia génica celular alogénica que involucra condrocitos humanos.Las células alogénicas se modifican genéticamente in vitro, y las células modificadas pueden expresar y secretar el factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) después de la inyección intraarticular.β1), mejorando así los síntomas de la artrosis.Los resultados clínicos muestran que Invossa-K puede mejorar significativamente la artritis de rodilla.Fue revocado en 2019 por la Administración de Drogas y Alimentos de Corea porque el fabricante etiquetó mal los ingredientes utilizados.

(4) Zynteglo

Empresa: Investigado y desarrollado por bluebird bio.

Tiempo de comercialización: aprobado por la Unión Europea para su comercialización en 2019 y aprobado por la FDA para su comercialización en los Estados Unidos en agosto de 2022.

Indicaciones: Para el tratamiento de la β-talasemia dependiente de transfusiones.

Observaciones: Zynteglo es una terapia génica in vitro lentiviral que introduce una copia funcional del gen de la globina β normal (gen de la globina βA-T87Q) en células madre hematopoyéticas tomadas del paciente a través de un vector lentiviral, y luego reinfunde estas células madre hematopoyéticas autólogas genéticamente modificadas en el paciente.Una vez que el paciente tiene un gen de globina βA-T87Q normal, puede producir proteína HbAT87Q normal, lo que puede reducir o eliminar de manera efectiva la necesidad de una transfusión de sangre.Es una terapia única diseñada para reemplazar las transfusiones de sangre de por vida y los medicamentos de por vida para pacientes de 12 años de edad y mayores.

(5) Skysona

Empresa: Investigado y desarrollado por bluebird bio.

Tiempo de comercialización: aprobado por la Unión Europea para su comercialización en julio de 2021 y aprobado por la FDA para su comercialización en los Estados Unidos en septiembre de 2022.

Indicaciones: Para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia cerebral temprana (CALD).

Observaciones: La terapia génica Skysona es la única terapia génica de una sola vez aprobada para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia cerebral en etapa temprana (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) es una terapia génica in vitro lentiviral de células madre hematopoyéticas Lenti-D.El procedimiento general de la terapia es el siguiente: se extraen células madre hematopoyéticas autólogas del paciente, se transducen y modifican in vitro con lentivirus que portan el gen ABCD1 humano y luego se reinfunden de nuevo al paciente.Se utiliza para tratar a pacientes menores de 18 años que portan mutaciones en el gen ABCD1 y CALD.

(6) Quimriah

EMPRESA: Desarrollado por Novartis.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en agosto de 2017.

Indicaciones: Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B precursoras y DLBCL recidivante y refractario.

Observaciones: Kymriah es un fármaco de terapia génica in vitro lentiviral, la primera terapia CAR-T aprobada para su comercialización en el mundo, dirigida a CD19 y que utiliza el factor coestimulador 4-1BB.Tiene un precio de $ 475,000 en los EE. UU. y $ 313,000 en Japón.

(7) Yescarta

Empresa: Desarrollado por Kite Pharma, una subsidiaria de Gilead (GILD).

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en octubre de 2017;Fosun Kite introdujo la tecnología Yescarta de Kite Pharma y la produjo en China después de obtener la autorización.Aprobado para cotizar en el país.

Indicaciones: Para el tratamiento del linfoma de células B grandes en recaída o refractario.

Observaciones: Yescarta es una terapia génica retroviral in vitro, que es la segunda terapia CAR-T aprobada en el mundo.Se dirige a CD19 y adopta el coestimulador de CD28.Tiene un precio de $ 373,000 en los Estados Unidos.

(8) Tecarto

Empresa: Desarrollado por Gilead (GILD).

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en julio de 2020.

Indicaciones: para el linfoma de células del manto en recaída o refractario.

Observaciones: Tecartus es una terapia autóloga de células CAR-T dirigida a CD19, y es la tercera terapia CAR-T aprobada para su comercialización en el mundo.

(9) Breyanzi

EMPRESA: Desarrollado por Bristol-Myers Squibb (BMS).

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en febrero de 2021.

Indicaciones: Linfoma de células B grandes (LBCL) en recaída o refractario (R/R).

Observaciones: Breyanzi es una terapia génica in vitro basada en lentivirus, la cuarta terapia CAR-T aprobada para su comercialización en el mundo, dirigida a CD19.La aprobación de Breyanzi es un hito para Bristol-Myers Squibb en el campo de la inmunoterapia celular, que adquirió cuando adquirió Celgene por $74 mil millones en 2019.

(10) Abema

Empresa: Co-desarrollado por Bristol-Myers Squibb (BMS) y bluebird bio.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en marzo de 2021.

Indicaciones: mieloma múltiple en recaída o refractario.

Observaciones: Abecma es una terapia génica in vitro basada en lentivirus, la primera terapia de células CAR-T del mundo dirigida a BCMA y la quinta terapia CAR-T aprobada por la FDA.El principio del fármaco es expresar receptores BCMA quiméricos en las propias células T del paciente a través de la modificación genética in vitro mediada por lentivirus.Tratamiento para eliminar las células T no modificadas genéticamente en los pacientes y luego reinfundir las células T modificadas, que buscan y eliminan las células cancerosas que expresan BCMA en los pacientes.

(11) Libmeldy

EMPRESA: Desarrollado por Orchard Therapeutics.

Time to market: Aprobado por la Unión Europea para cotizar en diciembre de 2020.

Indicaciones: Para el tratamiento de la leucodistrofia metacromática (MLD).

Observaciones: Libmeldy es una terapia génica basada en células autólogas CD34+ modificadas genéticamente in vitro por lentivirus.Los datos clínicos muestran que una única infusión intravenosa de Libmeldy puede alterar eficazmente el curso de la MLD de inicio temprano en comparación con el deterioro motor y cognitivo grave en pacientes no tratados de la misma edad.

(12) Benoda

Empresa: Desarrollado por WuXi Giant Nuo.

Tiempo de comercialización: Aprobado oficialmente por NMPA en septiembre de 2021.

Indicaciones: Tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células B grandes en recaída o refractario (r/r LBCL) después de una terapia sistémica de segunda línea o superior.

Observaciones: Beinoda es una terapia génica CAR-T anti-CD19 y también es el producto principal de WuXi Juro Company.Es el segundo producto CAR-T aprobado en China, a excepción de los linfoides de células B grandes en recaída/refractarios. WuXi Giant Nuo también planea desarrollar la inyección de Regiorensai para el tratamiento de muchas otras indicaciones, incluido el linfoma folicular (FL), el linfoma de células del manto (MCL), la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) de segunda línea y la leucemia linfoblástica aguda (LLA).

(13) CARVYKTI

Empresa: primer producto de Legend Biotech aprobado para su comercialización.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en febrero de 2022.

Indicaciones: para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario (R/R MM).

Observaciones: CARVYKTI (autoleucel de ciltacabtagene, Cilta-cel para abreviar) es una terapia génica inmune de células CAR-T con dos anticuerpos de dominio único dirigidos al antígeno de maduración de células B (BCMA).Los datos muestran que CARVYKTI en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido cuatro o más terapias previas (incluidos inhibidores del proteasoma, inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales anti-CD38), se ha demostrado una tasa de respuesta general del 98 %.

(14)Ebvallo

EMPRESA: Desarrollado por Atara Biotherapeutics.

la Comisión Europea (CE) para su comercialización en diciembre de 2022, es la primera terapia universal de células T del mundo aprobada para su comercialización.

Indicaciones: Como monoterapia para la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (EBV+PTLD) relacionada con el virus de Epstein-Barr (EBV), los pacientes que reciben tratamiento deben ser adultos y niños mayores de 2 años que hayan recibido previamente al menos otra terapia con medicamentos.

Observaciones: Ebvallo es una terapia génica universal de células T específica para EBV alogénica que se dirige y elimina las células infectadas por EBV de una manera restringida por HLA.La aprobación de esta terapia se basa en los resultados del estudio fundamental de ensayo clínico de fase 3, y los resultados mostraron que el ORR del grupo HCT y el grupo SOT fue del 50 %.La tasa de remisión completa (RC) fue del 26,3 %, la tasa de remisión parcial (RP) fue del 23,7 % y la mediana del tiempo hasta la remisión (TTR) fue de 1,1 meses.De los 19 pacientes que lograron la remisión, 11 tuvieron una duración de la respuesta (DOR) de más de 6 meses.Además, en términos de seguridad, no se produjeron reacciones adversas como la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o el síndrome de liberación de citoquinas relacionado con Ebvallo.

2. Terapia génica in vivo basada en vectores virales

(1) Gendicine/Jin Sheng

Empresa: Desarrollado por Shenzhen Saibainuo Company.

Tiempo de comercialización: Aprobado para cotizar en China en 2003.

Indicaciones: Para el tratamiento del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello.

Nota: La inyección de adenovirus p53 humano recombinante Gendicine/Jinyousheng es un fármaco de terapia génica de vector de adenovirus con derechos de propiedad intelectual independientes propiedad de Shenzhen Saibainuo Company.El adenovirus humano tipo 5 está compuesto por adenovirus humano tipo 5. El primero es la estructura principal para el efecto antitumoral del fármaco y el segundo actúa principalmente como transportador.El vector de adenovirus transporta el gen terapéutico p53 a la célula objetivo, expresa el gen supresor de tumores p53 en la célula objetivo y su expresión génica. El producto puede regular al alza una variedad de genes anticancerígenos y regular a la baja las actividades de una variedad de oncogenes, mejorando así el efecto supresor de tumores del cuerpo y logrando el propósito de matar tumores.

(2) Rigvir

Empresa: Desarrollado por Latima Company, Letonia.

Tiempo de cotización: Aprobado para cotizar en Letonia en 2004.

Indicaciones: Para el tratamiento del melanoma.

Observaciones: Rigvir es una terapia génica basada en un vector de enterovirus ECHO-7 modificado genéticamente.En la actualidad, el fármaco se ha adoptado en Letonia, Estonia, Polonia, Armenia, Bielorrusia, etc., y también está en proceso de registro EMA en los países de la UE.Los casos clínicos de los últimos diez años han demostrado que el virus oncolítico Rigvir es seguro y eficaz, y puede aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes con melanoma entre 4 y 6 veces.Además, esta terapia también es aplicable a una variedad de otros tipos de cáncer, incluidos el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, el cáncer de vejiga, el cáncer de riñón, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón, el cáncer de útero, el linfosarcoma, etc.

(3) oncorina

Empresa: Desarrollado por Shanghai Sanwei Biological Company.

Tiempo de comercialización: Aprobado para cotizar en China en 2005.

Indicaciones: tratamiento de tumores de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de cuello uterino y otros cánceres.

Observaciones: Oncorine (安科瑞) es un producto de terapia génica de virus oncolíticos que utiliza adenovirus como vehículo.Se obtiene un adenovirus oncolítico, que puede replicarse específicamente en tumores anormales o deficientes en el gen p53, lo que conduce a la lisis de las células tumorales, y por lo tanto destruye las células tumorales.sin dañar las células normales.Los estudios clínicos han demostrado que Ankerui tiene buena seguridad y eficacia para una variedad de tumores malignos.

(4) glybera

Empresa: Desarrollado por uniQure.

Time to market: Aprobado para cotizar en Europa en 2012.

Indicaciones: Tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD) con episodios graves o recurrentes de pancreatitis a pesar de una dieta estrictamente restringida en grasas.

Observaciones: Glybera (alipogen tiparvovec) es un fármaco de terapia génica basado en AAV, que utiliza AAV como portador para transducir el gen terapéutico LPL en células musculares, de modo que las células correspondientes puedan producir una cierta cantidad de lipoproteína lipasa. Para aliviar la enfermedad, esta terapia es eficaz durante mucho tiempo (el efecto del fármaco puede durar muchos años) una vez administrado.El medicamento se retiró del mercado en 2017. El motivo de su retiro puede estar relacionado con dos factores: el alto precio y la demanda limitada del mercado.El costo promedio del tratamiento del medicamento es tan alto como US$1 millón, y solo un paciente lo ha comprado y usado hasta ahora.Aunque la compañía de seguros médicos ha reembolsado US$900.000 por ello, también es una carga relativamente grande para la compañía de seguros.Además, las indicaciones a las que se dirige el fármaco son demasiado raras, con una tasa de incidencia de aproximadamente 1 en 1 millón y una alta tasa de diagnósticos erróneos.

(5) Imlígico

Empresa: Desarrollado por Amgen.

Time to market: En 2015 se aprobó su cotización en Estados Unidos y la Unión Europea.

Indicaciones: Tratamiento de lesiones de melanoma que no se pueden extirpar completamente mediante cirugía.

Observaciones: Imlygic es un virus del herpes simple tipo 1 atenuado que ha sido modificado mediante tecnología genética (eliminando sus fragmentos de genes ICP34.5 e ICP47 e insertando el gen del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humanos GM-CSF en el virus) (HSV-1) El virus oncolítico es la primera terapia génica de virus oncolíticos aprobada por la FDA.El método de administración es la inyección intralesional, que se puede inyectar directamente en las lesiones de melanoma para provocar la ruptura de las células tumorales, liberar antígenos derivados del tumor y GM-CSF, y promover respuestas inmunitarias antitumorales.

(6) Luxturna

Empresa: Desarrollado por Spark Therapeutics, una subsidiaria de Roche.

Tiempo de comercialización: fue aprobado para su comercialización por la FDA en 2017 y luego aprobado para su comercialización en Europa en 2018.

Indicaciones: Para el tratamiento de niños y adultos que han perdido la visión debido a mutaciones del gen RPE65 de doble copia pero conservan una cantidad suficiente de células retinales viables.

Observaciones: Luxturna es una terapia génica basada en AAV administrada mediante inyección subretiniana.La terapia génica utiliza AAV2 como portador para introducir una copia funcional del gen RPE65 normal en las células de la retina del paciente, de modo que las células correspondientes expresen la proteína RPE65 normal, compensando la deficiencia de la proteína RPE65 del paciente, mejorando así la visión del paciente.

(7) Zolgensma

Empresa: Desarrollado por AveXis, una subsidiaria de Novartis.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en mayo de 2019.

Indicaciones: Tratamiento de pacientes menores de 2 años con Atrofia Muscular Espinal (AME).

Observaciones: Zolgensma es una terapia génica basada en el vector AAV.Este fármaco es el único plan de tratamiento de una sola vez para la atrofia muscular espinal aprobado para su comercialización en el mundo.El lanzamiento del fármaco abre una nueva era en el tratamiento de la atrofia muscular espinal.página, es un hito de progreso.Esta terapia génica utiliza el vector scAAV9 para introducir el gen SMN1 normal en el paciente a través de una infusión intravenosa para producir la proteína SMN1 normal, mejorando así la función de las células afectadas, como las neuronas motoras.Por el contrario, los medicamentos para la AME Spinraza y Evrysdi requieren dosis repetidas a largo plazo.Spinraza se administra mediante inyección espinal cada cuatro meses, y Evrysdi es un fármaco oral diario.

(8) Delytac

Empresa: Desarrollado por Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Tiempo de comercialización: Aprobación condicional del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW) en junio de 2021.

Indicaciones: Para el tratamiento del glioma maligno.

Observaciones: Delytact es el cuarto producto de terapia génica de virus oncolíticos aprobado a nivel mundial y el primer producto de virus oncolíticos aprobado para el tratamiento del glioma maligno.Delytact es un virus oncolítico del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) modificado genéticamente desarrollado por el Dr. Todo y sus colegas.Delytact introduce mutaciones de deleción adicionales en el genoma G207 del HSV-1 de segunda generación, mejorando su replicación selectiva en células cancerosas y la inducción de respuestas inmunitarias antitumorales manteniendo una alta seguridad.Delytact es el primer oncolítico HSV-1 de tercera generación que se encuentra actualmente en evaluación clínica.La aprobación de Delytact en Japón se basa principalmente en un ensayo clínico de fase 2 de un solo brazo.En pacientes con glioblastoma recurrente, Delytact logró la variable principal de tasa de supervivencia de un año, y los resultados mostraron que Delytact mostró una mejor eficacia en comparación con G207.Fuerte fuerza replicativa y mayor actividad antitumoral.Esto fue eficaz en modelos de tumores sólidos de mama, próstata, schwannomas, tumores nasofaríngeos, hepatocelulares, colorrectales, tumores malignos de la vaina nerviosa periférica y cáncer de tiroides.

(9) Upstaza

EMPRESA: Desarrollado por PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Time to market: Aprobado por la Unión Europea para su comercialización en julio de 2022.

Indicaciones: para la deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC), está aprobado para el tratamiento de pacientes a partir de los 18 meses de edad.

Observaciones: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) es una terapia génica in vivo con el virus adenoasociado tipo 2 (AAV2) como portador.Los pacientes se enferman debido a mutaciones en el gen que codifica la enzima AADC.AAV2 lleva un gen saludable que codifica la enzima AADC.La forma de compensación génica logra un efecto terapéutico.En teoría, una administración es efectiva durante mucho tiempo.Es la primera terapia génica comercializada que se inyecta directamente en el cerebro.La autorización de comercialización es aplicable a los 27 estados miembros de la UE, así como a Islandia, Noruega y Liechtenstein.

(10) Roctaviano

Empresa: Desarrollado por BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Tiempo de comercialización: Aprobado para su comercialización por la Unión Europea en agosto de 2022;autorización de comercialización por parte de la Administración de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) en noviembre de 2022.

Indicaciones: Para el tratamiento de pacientes adultos con hemofilia A severa que no tienen antecedentes de inhibición del factor FVIII y son negativos para anticuerpos AAV5.

Observaciones: Roctavian (valoctocogén roxaparvovec) utiliza AAV5 como vector y utiliza el promotor HLP específico del hígado humano para impulsar la expresión del factor VIII de coagulación humano (FVIII) con el dominio B eliminado.La decisión de la Comisión Europea de aprobar la comercialización del valoctocogén roxaparvovec se basa en los datos generales del proyecto de desarrollo clínico del fármaco.Entre ellos, los resultados del ensayo clínico de fase III GENER8-1 mostraron que, en comparación con los datos del año anterior a la inscripción, después de una infusión única de valoctocogén roxaparvovec, la tasa de sangrado anual (ABR) del sujeto se reduce significativamente, la frecuencia de uso de las preparaciones de proteína del factor VIII de coagulación recombinante (F8) se reduce o la actividad de F8 en la sangre en el cuerpo aumenta significativamente.Después de 4 semanas de tratamiento, la tasa de uso anual de F8 y ABR del sujeto que requería tratamiento se redujeron en un 99 % y un 84 %, respectivamente, y la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001).El perfil de seguridad fue bueno, y ningún sujeto experimentó efectos secundarios de inhibición del factor F8, malignidad o trombosis, y no se informaron eventos adversos graves (AAG) relacionados con el tratamiento.

(11) Hemgenix

Empresa: Desarrollado por UniQure Corporation.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en noviembre de 2022.

Indicaciones: Para el tratamiento de pacientes adultos con hemofilia B.

Observaciones: Hemgenix es una terapia génica basada en el vector AAV5.El fármaco está equipado con la variante del gen FIX-Padua del factor de coagulación IX (FIX), que se administra por vía intravenosa.Después de la administración, el gen puede expresar el factor de coagulación FIX en el hígado y secretar Después de ingresar a la sangre para ejercer la función de coagulación, para lograr el propósito del tratamiento, en teoría, una administración es efectiva durante mucho tiempo.

(12) Adstiladrina

Empresa: Desarrollado por Ferring Pharmaceuticals.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en diciembre de 2022.

Indicaciones: Para el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) de alto riesgo que no responde al bacilo de Calmette-Guerin (BCG) .

Observaciones: Adstiladrin es una terapia génica basada en un vector adenoviral no replicante, que puede sobreexpresar la proteína interferón alfa-2b en las células objetivo, y se administra a través de un catéter urinario en la vejiga (administrado una vez cada tres meses), el vector del virus puede infectar efectivamente las células de la pared de la vejiga y luego sobreexpresar la proteína interferón alfa-2b para ejercer un efecto terapéutico.Este novedoso método de terapia génica transforma las propias células de la pared de la vejiga del paciente en una “fábrica” en miniatura que produce interferón, mejorando así la capacidad del paciente para combatir el cáncer.

La seguridad y la eficacia de Adstiladrin se evaluaron en un estudio clínico multicéntrico que incluyó a 157 pacientes con TVNMI de alto riesgo que no responde a BCG.Los pacientes recibieron Adstiladrin cada tres meses durante un máximo de 12 meses, o hasta una toxicidad inaceptable para el tratamiento o recurrencia de TVNMI de alto grado.En general, el 51 por ciento de los pacientes inscritos tratados con Adstiladrin lograron una respuesta completa (desaparición de todos los signos de cáncer observados en la cistoscopia, tejido de biopsia y orina).

3. Fármacos de ácido nucleico pequeño

(1) Vitravene

Empresa: desarrollado conjuntamente por Ionis Pharma (anteriormente Isis Pharma) y Novartis.

Tiempo de comercialización: en 1998 y 1999, fue aprobado para su comercialización por la FDA y la EMA de la UE.

Indicaciones: Para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes VIH positivos.

Observaciones: Vitravene es un fármaco de oligonucleótidos antisentido, que es el primer fármaco de oligonucleótidos aprobado para su comercialización en el mundo.En la etapa inicial de cotización, la demanda del mercado de medicamentos anti-CMV era muy urgente;más tarde, debido al desarrollo de la terapia antirretroviral altamente activa, el número de casos de CMV se redujo drásticamente.Debido a la lenta demanda del mercado, la droga se lanzó en 2002 y 2006 Retiro en los países de la UE y los Estados Unidos.

(2) macugen

Empresa: Co-desarrollado por Pfizer y Eyetech.

Tiempo de comercialización: Aprobado para cotizar en los Estados Unidos en 2004.

Indicaciones: Para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascular.

Observaciones: Macugen es un fármaco de oligonucleótido modificado pegilado, que puede dirigirse y unirse al factor de crecimiento endotelial vascular (subtipo VEGF165), y el método de administración es la inyección intravítrea.

(3) Defitelio

Empresa: Desarrollado por Jazz Pharmaceuticals.

Tiempo de comercialización: fue aprobado para su comercialización por la Unión Europea en 2013 y aprobado por la FDA para su comercialización en marzo de 2016.

Indicaciones: Para el tratamiento de la enfermedad venooclusiva hepática asociada con disfunción renal o pulmonar después de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Observaciones: Defitelio es un fármaco oligonucleotídico, que es una mezcla de oligonucleótidos con propiedades de plasmina.Retirado del mercado en 2009 por motivos comerciales.

(4) Kynamro

Empresa: Co-desarrollado por Ionis Pharma y Kastle.

Tiempo de comercialización: en 2013, se aprobó su comercialización en los Estados Unidos como medicamento huérfano.

Indicaciones: Para el tratamiento adyuvante de la hipercolesterolemia familiar homocigota.

Observaciones: Kynamro es un fármaco oligonucleótido antisentido, que es un oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm de apo B-100 humano.Kynamro se administra en dosis de 200 mg por vía subcutánea una vez a la semana.

(5) Espinaza

Empresa: Desarrollado por Ionis Pharmaceuticals.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en diciembre de 2016.

Indicaciones: Para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME).

Observaciones: Spinraza (nusinersen) es un fármaco oligonucleótido antisentido.Al unirse al sitio de división del exón 7 de SMN2, Spinraza puede cambiar la división del ARN del gen SMN2, lo que aumenta la producción de la proteína SMN completamente funcional.En agosto de 2016, BIOGEN ejerció su opción de adquirir los derechos globales de Spinraza.Spinraza solo comenzó su primer ensayo clínico en humanos en 2011. En solo 5 años, fue aprobado por la FDA para su comercialización en 2016, lo que refleja el pleno reconocimiento de la eficacia por parte de la FDA.El fármaco se aprobó para su comercialización en China en abril de 2019. El ciclo completo de aprobación de Spinraza en China fue de menos de 6 meses, y pasaron 2 años y 2 meses desde que Spinraza se aprobó por primera vez en los Estados Unidos.La velocidad de cotización en China ya es muy rápida.Esto también se debe al hecho de que el Centro de Evaluación de Medicamentos emitió el "Aviso sobre la publicación de la lista del primer lote de nuevos medicamentos extranjeros que se necesitan con urgencia en la práctica clínica" el 1 de noviembre de 2018, y se incluyó en el primer lote de 40 nuevos medicamentos extranjeros para revisión acelerada, entre los que se clasificó Spinraza.

(6) Exondis 51

Empresa: Desarrollado por AVI BioPharma (posteriormente rebautizada como Sarepta Therapeutics).

Tiempo de comercialización: en septiembre de 2016, la FDA aprobó su comercialización.

Indicaciones: Para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) con mutación del gen de omisión del exón 51 en el gen DMD.

Observaciones: Exondys 51 es un fármaco de oligonucleótido antisentido, el oligonucleótido antisentido puede unirse a la posición del exón 51 del pre-ARNm del gen DMD, lo que da como resultado la formación de ARNm maduro, parte del exón 51 se bloquea. Escisión, lo que corrige parcialmente el marco de lectura del ARNm, lo que ayuda a los pacientes a sintetizar algunas formas funcionales de distrofina que son más cortas que la proteína normal, lo que mejora los síntomas del paciente.

(7) Tegsedi

Empresa: Desarrollado por Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: Fue aprobado para su comercialización por la Unión Europea en julio de 2018.

Indicaciones: Para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR).

Observaciones: Tegsedi es un fármaco oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm de la transtiretina.Es el primer fármaco aprobado en el mundo para el tratamiento de hATTR.Se administra por inyección subcutánea.El fármaco reduce la producción de la proteína ATTR al dirigirse al ARNm de la transtiretina (ATTR), tiene una buena relación riesgo-beneficio en el tratamiento de la ATTR, y la neuropatía y la calidad de vida del paciente han mejorado sustancialmente, y es compatible con los tipos de mutación de TTR. Ni el estadio de la enfermedad ni la presencia de miocardiopatía fueron relevantes.

(8) En patro

Empresa: desarrollado conjuntamente por Alnylam Corporation y Sanofi Corporation.

Tiempo de comercialización: Aprobado para cotizar en los Estados Unidos en 2018.

Indicaciones: Para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR).

Observaciones: Onpattro es un fármaco de ARNsi que se dirige al ARNm de la transtiretina, que reduce la producción de la proteína ATTR en el hígado y reduce la acumulación de depósitos de amiloide en los nervios periféricos al atacar el ARNm de la transtiretina (ATTR), mejorando y aliviando así los síntomas de la enfermedad.

(9) Givlaari

Empresa: Desarrollado por Alnylam Corporation.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en noviembre de 2019.

Indicaciones: Para el tratamiento de la porfiria hepática aguda (AHP) en adultos.

Observaciones: Givlaari es un fármaco de ARNip, que es el segundo fármaco de ARNip aprobado para su comercialización después de Onpattro.La forma de administración es inyección subcutánea.El fármaco se dirige al ARNm de la proteína ALAS1, y el tratamiento mensual con Givlaari puede reducir de manera significativa y permanente el nivel de ALAS1 en el hígado, reduciendo así los niveles de ALA neurotóxico y PBG al rango normal, aliviando así los síntomas de la enfermedad del paciente.Los datos mostraron que los pacientes tratados con Givlaari tuvieron una reducción del 74 % en el número de convulsiones en comparación con el grupo de placebo.

(10) Vyondys53

EMPRESA: Desarrollado por Sarepta Therapeutics.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en diciembre de 2019.

Indicaciones: Para el tratamiento de pacientes con DMD con mutación de empalme del exón 53 del gen de la distrofina.

Observaciones: Vyondys 53 es un fármaco de oligonucleótidos antisentido, que se dirige al proceso de empalme del pre-ARNm de la distrofina.El exón 53 está parcialmente truncado, es decir, no está presente en el ARNm maduro, y está diseñado para producir una distrofina truncada pero aún funcional, mejorando así la capacidad de ejercicio en los pacientes.

(11) Waylívra

Empresa: Desarrollado por Ionis Pharmaceuticals y su subsidiaria Akcea Therapeutics.

Time to market: Fue aprobado para su comercialización por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en mayo de 2019.

Indicaciones: Como terapia adyuvante además del control de la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar (FCS).

Observaciones: Waylivra es un fármaco de oligonucleótidos antisentido, que es el primer fármaco aprobado para su comercialización en el mundo para el tratamiento de FCS.

(12) Leqvio

Empresa: Desarrollado por Novartis.

Time to market: Aprobado por la Unión Europea para su comercialización en diciembre de 2020.

Indicaciones: Para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o dislipidemia mixta.

Observaciones: Leqvio es un fármaco de ARNip dirigido al ARNm de PCSK9.Es la primera terapia de ARNip del mundo para reducir el colesterol (LDL-C).Se administra por inyección subcutánea.El fármaco reduce el nivel de proteína PCSK9 a través de la interferencia de ARN, lo que reduce el nivel de LDL-C.Los datos clínicos muestran que para los pacientes que no pueden reducir los niveles de LDL-C al nivel objetivo después del tratamiento con la dosis máxima tolerada de estatinas, Leqvio puede reducir el LDL-C en aproximadamente un 50 %.

(13) Oxlumo

Empresa: Desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: Aprobado por la Unión Europea para su comercialización en noviembre de 2020.

Indicaciones: Para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1).

Observaciones: Oxlumo es un fármaco de ARNip dirigido al ARNm de la hidroxiácido oxidasa 1 (HAO1), y el método de administración es la inyección subcutánea.El fármaco se desarrolló utilizando la última química de estabilización mejorada de Alnylam, la tecnología de conjugación ESC-GalNAc, que permite la administración subcutánea de siRNA con mayor persistencia y potencia.El fármaco degrada o inhibe el ARNm de la hidroxiácido oxidasa 1 (HAO1), reduce el nivel de glicolato oxidasa en el hígado y luego consume el sustrato necesario para la producción de oxalato, reduciendo la producción de oxalato para controlar la progresión de la enfermedad en los pacientes y mejorar los síntomas de la enfermedad.

(14) Viltepso

Empresa: Desarrollado por NS Pharma, una subsidiaria de Nippon Shinyaku.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en agosto de 2020.

Indicaciones: Para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) con mutación del gen de omisión del exón 53 en el gen DMD.

Observaciones: Viltepso es un fármaco oligonucleotídico antisentido que puede unirse a la posición del exón 53 del pre-ARNm del gen DMD, lo que hace que parte del exón 53 se elimine después de la formación de ARNm maduro, lo que corrige parcialmente el marco de lectura del ARNm. La caja ayuda a los pacientes a sintetizar algunas formas funcionales de distrofina que son más cortas que las proteínas normales, lo que mejora los síntomas de los pacientes.

(15) almendras 45

Empresa: Desarrollado por Sarepta Therapeutics.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en febrero de 2021.

Indicaciones: Para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) con mutación del gen de omisión del exón 45 en el gen DMD.

Observaciones: Amondys 45 es un fármaco de oligonucleótido antisentido, el oligonucleótido antisentido puede unirse a la posición del exón 45 del pre-ARNm del gen DMD, lo que da como resultado que la parte del exón 45 se bloquee después de la formación de la escisión de ARNm maduro, corrigiendo así parcialmente el marco de lectura del ARNm, ayudando a los pacientes a sintetizar algunas formas funcionales de distrofina que son más cortas que la proteína normal, mejorando así los síntomas del paciente.

(16) Amvuttra (vutrisirán)

Empresa: Desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals.

Tiempo de comercialización: Aprobado por la FDA para su comercialización en junio de 2022.

Indicaciones: Para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina con polineuropatía (hATTR-PN) en adultos.

Observaciones: Amvuttra (Vutrisiran) es un fármaco de ARNip dirigido al ARNm de la transtiretina (ATTR), administrado mediante inyección subcutánea.Vutrisiran se basa en el diseño de la plataforma de administración de conjugados GalNAc de química de estabilidad mejorada (ESC) de Alnylam con mayor potencia y estabilidad metabólica.La aprobación de la terapia se basa en los datos de 9 meses de su estudio clínico de Fase III (HELIOS-A), y los resultados generales muestran que la terapia mejoró los síntomas de hATTR-PN, y más del 50 % de la condición de los pacientes se revirtió o dejó de empeorar.

4. Otros fármacos de terapia génica

(1) Rexin-G

Empresa: Desarrollado por Epeius Biotech.

Tiempo de comercialización: en 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Filipinas (BFAD) aprobó su comercialización.

Indicaciones: Para el tratamiento de cánceres avanzados resistentes a la quimioterapia.

Observaciones: Rexin-G es una inyección de nanopartículas cargadas de genes.Introduce el gen mutante de la ciclina G1 en las células diana a través de un vector retroviral para eliminar específicamente los tumores sólidos.El método de administración es la infusión intravenosa.Como un fármaco dirigido al tumor que busca y destruye activamente las células cancerosas metastásicas, tiene cierto efecto curativo en los pacientes que han fracasado con otros fármacos contra el cáncer, incluidos los productos biológicos dirigidos.

(2) neovascularización

Empresa: Desarrollado por el instituto de células madre humanas.

Hora de cotización: se aprobó su cotización en Rusia el 7 de diciembre de 2011 y luego se lanzó en Ucrania en 2013.

Indicaciones: Para el tratamiento de la enfermedad arterial vascular periférica, incluida la isquemia grave de las extremidades.

Observaciones: Neovasculgen es una terapia génica basada en plásmidos de ADN.El gen del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) 165 se construye en el esqueleto del plásmido y se infunde en los pacientes.

(3) Colategene

Empresa: desarrollado conjuntamente por la Universidad de Osaka y empresas de capital de riesgo.

Tiempo de comercialización: Aprobado por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón en agosto de 2019.

Indicaciones: Tratamiento de la isquemia crítica de las extremidades inferiores.

Observaciones: Collategene es una terapia génica basada en plásmidos, el primer fármaco de terapia génica nacional producido por AnGes, una empresa de terapia génica de Japón.El componente principal de este fármaco es un plásmido desnudo que contiene la secuencia del gen del factor de crecimiento de hepatocitos humanos (HGF).Si el fármaco se inyecta en los músculos de las extremidades inferiores, el HGF expresado promoverá la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor de los vasos sanguíneos ocluidos.Los ensayos clínicos han confirmado su efecto en la mejora de las úlceras.

¿Cómo Foregene puede ayudar al desarrollo de la terapia génica?

Ayudamos a ahorrar el tiempo de detección en la detección a gran escala, en la etapa inicial del desarrollo de fármacos siRNA.

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