Con el desarrollo continuo de la tecnología de biología molecular, la relación entre las mutaciones genéticas y los defectos y enfermedades ha adquirido una comprensión cada vez más profunda.Los ácidos nucleicos han llamado mucho la atención debido a su gran potencial de aplicación en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades.Los fármacos de ácido nucleico se refieren a fragmentos de ADN o ARN sintetizados artificialmente con funciones de tratamiento de enfermedades.Dichos fármacos pueden actuar directamente sobre los genes diana causantes de enfermedades o sobre los ARNm diana causantes de enfermedades, y desempeñar un papel en el tratamiento de enfermedades a nivel genético.En comparación con los medicamentos tradicionales de moléculas pequeñas y los medicamentos de anticuerpos, los medicamentos de ácido nucleico pueden regular la expresión de genes causantes de enfermedades desde la raíz y tienen las características de "tratar los síntomas y curar la causa raíz".Los fármacos de ácido nucleico también tienen ventajas obvias, como alta eficiencia, baja toxicidad y alta especificidad.Desde que se lanzó el primer fármaco de ácido nucleico, fomivirsen sódico, en 1998, se han aprobado muchos fármacos de ácido nucleico para el tratamiento clínico.
Los fármacos de ácido nucleico actualmente en el mercado mundial incluyen principalmente ácido nucleico antisentido (ASO), ARN de interferencia pequeño (ARNip) y aptámeros de ácido nucleico.A excepción de los aptámeros de ácidos nucleicos (que pueden superar los 30 nucleótidos), los fármacos de ácidos nucleicos suelen ser oligonucleótidos compuestos de 12 a 30 nucleótidos, también conocidos como fármacos oligonucleótidos.Además, los miARN, las ribozimas y las desoxirribozimas también han mostrado un gran valor de desarrollo en el tratamiento de diversas enfermedades.Los fármacos basados en ácidos nucleicos se han convertido en uno de los campos más prometedores en la investigación y el desarrollo de la biomedicina en la actualidad.
Ejemplos de medicamentos de ácido nucleico aprobados
Ácido nucleico antisentido
La tecnología antisentido es una nueva tecnología de desarrollo de fármacos basada en el principio de complementación de bases de Watson-Crick, utilizando fragmentos de ADN o ARN complementarios específicos sintetizados artificialmente o sintetizados por el organismo para regular específicamente la expresión de genes diana.El ácido nucleico antisentido tiene una secuencia de bases complementaria al ARN diana y puede unirse específicamente a él.Los ácidos nucleicos antisentido generalmente incluyen ADN antisentido, ARN antisentido y ribozimas.Entre ellos, debido a las características de alta estabilidad y bajo costo del ADN antisentido, el ADN antisentido ocupa una posición dominante en la investigación y aplicación actuales de fármacos de ácido nucleico antisentido.
Fomivirsen sódico (nombre comercial Vitravene) fue desarrollado por Ionis Novartis.En agosto de 1998, la FDA lo aprobó para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes inmunocomprometidos (principalmente pacientes con sida), convirtiéndose en el primer fármaco de ácido nucleico comercializado.Fomivirsen inhibe la expresión proteica parcial de CMV al unirse a ARNm específico (IE2), regulando así la expresión de genes virales para lograr efectos terapéuticos.Sin embargo, debido a la aparición de la terapia antirretroviral de alta eficacia, que ha reducido considerablemente el número de pacientes, en 2002 y 2006, Novartis canceló la autorización de comercialización de los medicamentos Fomivirsen en Europa y Estados Unidos respectivamente, y el producto fue suspendido del mercado.
El mipomersen sódico (nombre comercial Kynamro) es un fármaco ASO desarrollado por la empresa francesa Genzyme.En enero de 2013, la FDA lo aprobó para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota.Mipomersen inhibe la expresión de la proteína ApoB-100 (apolipoproteína) al unirse al ARNm de ApoB-100, lo que reduce significativamente el colesterol de lipoproteínas de baja densidad humano, las lipoproteínas de baja densidad y otros indicadores, pero debido a efectos secundarios como toxicidad hepática, 13 de diciembre de 2012 El mismo día, la EMA también rechazó la solicitud de licencia de venta del fármaco.
En septiembre de 2016, la FDA aprobó Eteplirsen (nombre comercial Exon 51) desarrollado por Sarepta para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).Los pacientes con DMD normalmente no pueden expresar proteína antiatrófica funcional debido a mutaciones en el gen DMD en el cuerpo.Eteplirsen se une específicamente al exón 51 del pre-ARN mensajero (Pre-ARNm) de la proteína, elimina el exón 51 y restaura algunos genes aguas abajo La expresión normal, la transcripción y la traducción para obtener parte de la distrofina, a fin de lograr el efecto terapéutico.
Nusinersen es un medicamento ASO desarrollado por Spinraza para el tratamiento de la atrofia muscular espinal y fue aprobado por la FDA el 23 de diciembre de 2016. En 2018, Inotesen desarrollado por Tegsedi para el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina hereditaria en adultos fue aprobado por la FDA.En 2019, Golodirsen, desarrollado por Sarepta para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, fue aprobado por la FDA.Tiene el mismo mecanismo de acción que Eteplirsen y su sitio de acción se convierte en el exón 53. En el mismo año, Volanesorsen, desarrollado conjuntamente por Ionis y Akcea para el tratamiento de la hiperquilomicronemia familiar, fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).Volanesorsen regula el metabolismo de los triglicéridos al inhibir la producción de apolipoproteína C-Ⅲ, pero también tiene el efecto secundario de reducir los niveles de plaquetas.
Defibrotide es una mezcla de oligonucleótidos con propiedades de plasmina desarrollada por Jazz.Contiene un 90% de ADN de cadena sencilla y un 10% de ADN de doble cadena.Fue aprobado por la EMA en 2013 y posteriormente aprobado por la FDA para el tratamiento de venas hepáticas severas.Enfermedad oclusiva.La defibrotida puede aumentar la actividad de la plasmina, aumentar el activador del plasminógeno, promover la regulación ascendente de la trombomodulina y reducir la expresión del factor de von Willebrand y los inhibidores del activador del plasminógeno para lograr efectos terapéuticos.
siARN
El siRNA es un pequeño fragmento de RNA con una longitud y una secuencia específicas que se produce cortando el RNA diana.Estos siRNA pueden inducir específicamente la degradación del mRNA objetivo y lograr efectos de silenciamiento génico.En comparación con los fármacos químicos de molécula pequeña, el efecto de silenciamiento génico de los fármacos de ARNip tiene una alta especificidad y eficacia.
El 11 de agosto de 2018, la FDA aprobó y lanzó oficialmente el primer fármaco de siRNA patisiran (nombre comercial Onpattro).Este es uno de los principales hitos en la historia del desarrollo de la tecnología de interferencia de ARN.Patisiran fue desarrollado conjuntamente por Alnylam y Genzyme, una subsidiaria de Sanofi.Es un fármaco de siRNA para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por tiroxina.En 2019, la FDA aprobó givosiran (nombre comercial Givlaari) como el segundo fármaco de ARNip para el tratamiento de la porfiria hepática aguda en adultos.En 2020, Alnylam desarrolló un fármaco primario de tipo I para el tratamiento de niños y adultos.Lumasiran con oxaluria alta fue aprobado por la FDA.En diciembre de 2020, Inclisiran, desarrollado conjuntamente por Novartis y Alnylam para el tratamiento de la hipercolesterolemia o dislipidemia mixta en adultos, fue aprobado por la EMA.
aptámero
Los aptámeros de ácidos nucleicos son oligonucleótidos que pueden unirse a una variedad de moléculas objetivo, como moléculas orgánicas pequeñas, ADN, ARN, polipéptidos o proteínas con alta afinidad y especificidad.En comparación con los anticuerpos, los aptámeros de ácidos nucleicos tienen las características de síntesis simple, menor costo y una amplia gama de objetivos, y tienen un mayor potencial para la aplicación de fármacos en el diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades.
Pegaptanib es el primer fármaco aptámero de ácido nucleico desarrollado por Valeant para el tratamiento de la degeneración macular húmeda relacionada con la edad y fue aprobado por la FDA en 2004. Posteriormente, fue aprobado por EMA y PMDA en enero de 2006 y julio de 2008 y salió al mercado.Pegaptanib inhibe la angiogénesis a través de la combinación de la estructura espacial y el factor de crecimiento del endotelio vascular para lograr efectos terapéuticos.Desde entonces, se ha enfrentado a la competencia de medicamentos similares Lucentis y su cuota de mercado ha disminuido mucho.
Los medicamentos de ácido nucleico se han convertido en un punto caliente en el mercado de medicamentos clínicos y de nuevos medicamentos debido a su notable efecto curativo y su corto ciclo de desarrollo.Como droga emergente, enfrenta desafíos al mismo tiempo que enfrenta oportunidades.Debido a sus características exógenas, la especificidad, la estabilidad y la administración efectiva de ácidos nucleicos se han convertido en los criterios principales para juzgar si los oligonucleótidos pueden convertirse en fármacos de ácidos nucleicos altamente efectivos.Los efectos fuera del objetivo siempre han sido un punto clave de los fármacos de ácido nucleico que no se pueden ignorar.Sin embargo, los fármacos de ácido nucleico pueden afectar la expresión de genes causantes de enfermedades desde la raíz y pueden lograr especificidad de secuencia a nivel de base única, que tiene las características de "tratar la causa raíz y tratar los síntomas".En vista de la variabilidad de cada vez más enfermedades, solo el tratamiento genético puede lograr resultados permanentes.Con la mejora continua, la perfección y el progreso de las tecnologías relacionadas, los fármacos de ácidos nucleicos representados por ácidos nucleicos antisentido, siRNA y aptámeros de ácidos nucleicos seguramente desencadenarán una nueva ola en el tratamiento de enfermedades y en la industria farmacéutica.
Rreferencias:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Análisis de mercado de fármacos de ácido nucleico en mi país y contramedidas[J].Revista china de ingeniería biológica, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Progreso de la investigación en farmacología de fármacos de ácido nucleico comercializados[J].Revista china de productos farmacéuticos, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Análisis de la eficacia y progreso de la investigación de los fármacos de ácidos nucleicos comercializados[J].Diario chino de nuevas drogas, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Sobre el autor: Sha Luo, un trabajador de investigación y desarrollo de medicina china, actualmente trabaja para una gran empresa nacional de investigación y desarrollo de medicamentos, y está comprometido con la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos chinos.
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Hora de publicación: 19-nov-2021
